Malattie rare, a Firenze centro di riferimento per i tumori alle ghiandole surrenali

All'Università di Firenze è attivo dal 2000 un gruppo di ricerca che si occupa di tumori delle ghiandole surrenali, malattie rare di cui devono essere ancora compresi fino in fondo i meccanismi di formazione, in particolare per quel che riguarda le mutazioni genetiche che possono causarle. Il gruppo, che fa parte di una rete internazionale dedicata ai tumori surrenalici ha pubblicato in questi anni molti lavori sulle più importanti riviste scientifiche contribuendo a fare di Firenze un punto di riferimento per la diagnosi e il trattamento di queste patologie. Coordinatore del team è Massimo Mannelli, ordinario di Endocrinologia del Dipartimento di Scienze Biomediche, Sperimentali e Cliniche "Mario Serio".

Qual è la funzione delle ghiandole surrenali?

La ghiandola surrenale si compone di due tessuti di diversa derivazione embriologica: la corticale e la midollare. La corticale è responsabile della sintesi e della secrezione degli ormoni steroidei fra i quali il cortisolo, importante ormone di risposta allo stress, e l'aldosterone uno degli ormoni responsabili del mantenimento dell'equilibrio idrosalino. La midollare è un componente del sistema nervoso autonomo, secerne catecolamine, anch'esse coinvolte nella risposta allo stress.

Quali patologie possono sviluppare le ghiandole e che incidenza hanno?

Le ghiandole surrenaliche possono andare incontro a malattie di tipo disfunzionale, caratterizzate da alterata secrezione in eccesso o in difetto. Spesso le alterazioni in eccesso sono legate all'insorgenza di tumori.

Con l'età, la corticale talvolta sviluppa noduli, spesso rilevati incidentalmente nel corso di una indagine radiologica. Si chiamano non a caso "incidentaliomi", sono rilevati in circa il 7% dei pazienti di oltre 60 anni sottoposti a TAC e vanno analizzati per capire se siano benigni o maligni e valutare la funzione secretoria (ovvero se siano non secernenti o secernenti). Una piccola percentuale di tali noduli in effetti può essere un carcinoma della corticale (CCS), che ha un'incidenza di 1-2 casi per milione/anno; il CCS è poco sensibile alla chemio e alla radioterapia e guarisce solo se diagnosticato precocemente e rimosso prima che si siano formate metastasi.

Anche nella midollare possono insorgere tumori, i feocromocitomi (Feo). Sono generalmente benigni ma possono comunque dare gravi danni cardiovascolari. Quando sono maligni non hanno ad oggi una cura efficace. I Feo, che nei paragangli - altre strutture nervose presenti soprattutto nell'addome e nel torace- prendono il nome di paragangliomi (PGL), hanno un'incidenza di 1 caso ogni 300.000 individui.

Come nasce la specializzazione del gruppo fiorentino in questo settore?

Lo studio di questi tumori è sempre stato ostacolato dalla loro rarità che non permetteva la raccolta di casistiche abbastanza ampie. Per questo, già alla fine degli anni '90, mi proposi alla Società Italiana di Endocrinologia come coordinatore di una ricerca retrospettiva sul Feo in Italia. Lo studio, pubblicato sull'European Journal of Endocrinology nel 1999, fu condotto su quasi 300 casi, una delle casistiche più ampie mai raccolte fino ad allora e dimostrò come la presentazione clinica di questi tumori sia estremamente variabile e pertanto di difficile diagnosi, dando così spiegazione del perché spesso la diagnosi è tardiva o incidentale nel corso di indagini radiologiche.

All'inizio degli anni 2000 iniziai una stretta collaborazione con Karel Pacak e Graeme Eisenhofer, ricercatori del National Institute of Health di Bethesda, e successivamente anche con Jacques Lenders del Radboud University Hospital di Neijmegen, che dura tutt'ora e che ha fruttato una numerosissima serie di lavori - molti pubblicati su prestigiosi giornali scientifici come Lancet, The Journal of the American Medical Association, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism - dedicati agli aspetti legati alla diagnosi dei Feo/PGL. Negli stessi lavori cominciammo a vedere anche come Feo/PGL che si presentavano nell'ambito di quadri sindromici diversi avevano dei profili biochimici e genetici differenziati cui corrispondevano anche quadri clinici diversi.

 

Da sinistra: Rossella Fucci, Letizia Canu, Giulia Cantini, Tonino Ercolino, Giada Poli, Valentino Giachè, Massimo Mannelli, Gabriele Parenti, Roberta Armignacco e Michaela Luconi

Gli studi si spostavano quindi sulla ricerca delle possibili cause genetiche delle patologie.

Negli anni 2000 sono stati compiuti molti passi avanti sulla comprensione delle cause genetiche di questi tumori: sono stati individuati 12 geni responsabili dell'insorgenza della malattia ed è stato dimostrato che le forme ereditarie sono circa il 35% dei casi.

Il nostro gruppo di ricerca fa parte, fino dalla sua fondazione, dell'ENS@T (European Network for the Study of the Adrenal Tumors), una rete internazionale che ha condotto molti studi collaborativi e in questo ambito abbiamo contribuito all'individuazione di uno dei geni di suscettibilità.

Nello studio delle malattie rare, fare rete permette di raggiungere più facilmente nuovi risultati.

Certamente. A Firenze, grazie alla collaborazione con Andrea Valeri, chirurgo dell'azienda Ospedaliero-Universitaria di Careggi e pioniere della chirurgia laparoscopica sui surreni, abbiamo costituito una Biobanca di preziosissimi campioni biologici, indispensabili per studi di genetica e di biologia molecolare.

Il team, che include un biologo dell'Azienda Careggi dedicato alle analisi genetiche, Tonino Ercolino, e un tecnico universitario, Valentino Giachè, ha potuto compiere uno studio collaborativo sulla genetica dei Feo/PGL in Italia, raccogliendo una casistica di 500 pazienti. Questo studio, pubblicato nel 2009 sul Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, riporta le percentuali delle varie forme ereditarie e l'associazione fra i quadri genetici e clinici, dato fondamentale per la corretta conduzione della analisi genetica da programmare sulla base del quadro clinico. Siamo stati anche i primi studiosi a dimostrare la presenza di un "effetto fondatore" per queste patologie in Italia (nel 2005 sul Journal of Medical Genetics).

Che cos'è l' "effetto fondatore"?

L'effetto fondatore si basa sulla dimostrazione di famiglie apparentemente non correlate fra loro che presentano la stessa mutazione genica, nel nostro caso responsabile della presenza di Feo/PGL, ereditata da un unico progenitore comune.

Il gruppo si occupa anche dello studio dei meccanismi che portano allo sviluppo dei Feo/PGL e in particolare delle forme maligne. Elena Rapizzi e Rossella Fucci, coadiuvate da Letizia Canu e saltuariamente da studenti laureandi, stanno indagando il modo in cui le mutazioni del gene che più predispone alle forme maligne altera il metabolismo e l'aggressività delle cellule tumorali e soprattutto sul modo in cui il microambiente che circonda le cellule tumorali partecipi alla progressione del tumore.

Firenze è diventata quindi un punto di riferimento per la diagnosi di questi tumori?

Attualmente il nostro laboratorio è una sede di riferimento per l'analisi genetica dei pazienti con Feo/PGL con richieste da tutta Italia e il nostro centro è riconosciuto internazionalmente tanto che io sono stato chiamato a far parte del comitato scientifico dell'International Symposium on Pheochromocytoma, fin dalla prima edizione, e sono stato consecutivamente invitato nel 2012 e nel 2013 dalla Società Americana di Endocrinologia come speaker e come expert e più volte come speaker dalla Società Europea di Endocrinologia.

A che punto è invece la ricerca sul carcinoma corticosurrenalico?

Anche in questo caso la sinergia dell'ENS@T ha portato risultati positivi. E anche in questo caso la nostra partecipazione agli studi è stata possibile sia per la nostra casistica clinica che per la corrispondente biobanca di tessuti e di liquidi biologici raccolti nel tempo e messi a disposizione della comunità internazionale.

Il maggior problema clinico presentato da questi tumori è la loro aggressività e la mancanza di terapie efficaci quando si presentano o evolvono in fase metastatica: il gruppo fiorentino con Giada Poli ha dimostrato l'effetto lesivo sui mitocondri della terapia ad oggi utilizzata in questi casi (studio pubblicato sull'Endocrine Related Cancer). Inoltre, nell'ambito dell'ENS@T abbiamo partecipato a un trial randomizzato su circa 300 pazienti che ha dimostrato quale fosse il trattamento chemioterapico che permette un periodo più lungo di stabilizzazione della malattia. Siamo autori di altri studi sulle terapie più opportune per ritardare le metastasi della malattia e nel nostro laboratorio testiamo, sotto la guida di Michaela Luconi - associato di Scienze tecniche mediche applicate - l'efficacia di nuovi farmaci per la cura di questa patologia.

Sappiamo qualcosa di più sull'origine di questo tumore?

La rete ENS@T ha realizzato uno studio di genomica integrata - che ci ha visto coautori - che ha preso in considerazione tutte le caratteristiche genetiche del tumore e che dimostra - come descritto in un articolo pubblicato su Nature Genetics - la presenza di un nuovo gene implicato nella crescita del tumore ed evidenzia come una diversa metilazione del DNA si accompagni a una diversa prognosi.

Inoltre, grazie alla collaborazione con il gruppo di ricerca coordinato da Mario Pazzagli, ordinario di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica e di Pamela Pinzani, del nostro Dipartimento, assieme a Michaela Luconi, Gabriele Parenti e Letizia Canu, abbiamo rilevato per primi la presenza di cellule tumorali nel circolo dei nostri pazienti con carcinoma surrenalico e la loro assenza nei pazienti con adenoma, la corrispettiva forma benigna di tumore. In effetti, la rilevazione delle cellule tumorali circolanti costituisce una sorta di "biopsia liquida" di facile esecuzione che può dare importantissime informazioni sulla biologia del tumore e sulla condizione clinica del paziente.

A quali aspetti della malattia vi dedicherete nelle prossime ricerche?

Vogliamo capire se e quali differenze vi sono fra le cellule tumorali circolanti e il tumore primitivo. Infatti le probabili differenze, oltre a spiegare come mai terapie orientate sulle caratteristiche del tumore primitivo possono rivelarsi fallimentari nell'impedire la progressione della malattia, possono costituire la base per disegnare nuovi farmaci che abbiano come bersaglio le cellule tumorali circolanti, al fine di limitare il processo di metastatizzazione della neoplasia.

Con Horizon 2020 si rafforzerà la cooperazione tra centri di ricerca?

Si, cercheremo di ottenere nuovamente fondi dalla Comunità Europea per proseguire nella collaborazione internazionale presentando progetti da sottoporre al nuovo programma. Sosterremo anche l'importanza ed il valore della nostra rete europea partecipando all' incontro dell'European Reference Networks for rare diseases, un'occasione per fare ulteriormente rete e assicurarci, se possibile, altri finanziamenti.

Quali linee di ricerca le sembrano più promettenti per la salute dei pazienti affetti da queste patologie?

Il problema è individuare tempestivamente i tumori maligni, quindi quelle dedicate alla diagnosi precoce. Cercheremo di mettere a punto nuove tecnologie, come lo studio degli steroidi nelle urine grazie alla spettrometria di massa, per capire se la secrezione delle ghiandole è data da una lesione maligna ed eliminare il tumore prima che vada in metastasi. Ancora una volta a fare la differenza sarà poter lavorare nell'ambito di ENS@T, alla quale si stanno associando via via nuovi centri di ricerca. (sd)